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La ville fut toujours un centre important pour les religions chrétienne et musulmane. En 1453, le sultan Mehmed II qui venait de conquérir la ville et de mettre fin à l'Empire byzantin, décida de perpétuer le rôle de Constantinople comme centre spirituel du monde chrétien orthodoxe grâce à la nomination du patriarche grec Gennadios à la tête du patriarcat œcuménique. Dans le même ordre, un patriarcat arménien apostolique s’établit en 1461 également par ordre du sultan Mehmed II.

Istanbul devint en 1517 le siège du califat après la conquête de l'Égypte par les Ottomans et le transfert des symboles califaux à la capitale impériale qu'est Istanbul. Cependant, le titre de calife fut porté par les sultans et une institution califale en tant que telle n'a jamais existé séparément en dehors du système étatique. Le califat fut aboli en mars 1924 par Mustafa Kemal Atatürk.

L’exarchat bulgare orthodoxe avait pour siège Istanbul entre 1870 et 1912.

En 1492, suite à l’autorisation du sultan Bayezid II, Istanbul accueillit de nombreux juifs persécutés par l'inquisition espagnole et chassés d’Espagne par Isabelle la Catholique. La ville abrite toujours la communauté juive la plus importante du pays (22 000 personnes sur 25 000). La communauté possède seize synagogues (dont la plus grande est Névé Shalom et la plus ancienne est Ahrida), un hôpital (Or haHayim), une école (UOML), une maison de retraite et un hebdomadaire bilingue (turc-ladino) : Salom. Le chef de la communauté est le grand rabbin Isaac Haléva.

La ville abrite également la plupart des Sabbatéens de Turquie, partisans de Sabbataï Tsevi.

La nuit du 24 avril 1915, durant laquelle deux-cent quarante intellectuels arméniens furent arrêtés à Istanbul, marque le début du génocide arménien et de la quasi-disparition des minorités chrétiennes de l’Empire ottoman. Cette date est commémorée chaque année en mémoire des 1 200 000 victimes. Toutefois, les Arméniens stambouliotes ne furent pas concernés par les déportations, à l'instar de ceux qui habitaient à Smyrne ou Alep. Aujourd’hui, la communauté arménienne d'Istanbul, évaluée à 45 000 personnes (sur 60 000 dans tout le pays) personnes, possède trente-trois églises apostoliques, douze églises catholiques et trois églises protestantes, deux hôpitaux (Sourp Pirgitch et Sourp Agop), deux orphelinats, dix-neuf écoles et trois journaux en langue arménienne, dont Jamanak (fondé en 1908) actuellement le plus vieux quotidien de Turquie. Les leaders de la communauté sont le patriarche apostolique Mesrob II Mutafyan (depuis 1998) et l’archevêque catholique Hovhannes Tcholakian (depuis 1961). L'émigration des Arméniens de Turquie vers l'étranger a perdu son caractère massif dans les années 1980 et leur nombre s'est stabilisé. L'attention sur la situation de la minorité arménienne a été ravivée par l'assassinat du journaliste Hrant Dink à Istanbul en 2007.

La communauté grecque possède 95 églises, vingt écoles, un hôpital et deux quotidiens (Apoyevmatini et Iho), mais cette communauté disparaît progressivement. On comptait 100 000 grecs en 1927, mais aujourd’hui leur nombre est de 2 500, ce qui fait que la plupart de leurs institutions ne fonctionnent pas vraiment. Leur chef spirituel est le patriarche œcuménique Bartholomée Ier (depuis 1991).

Le siège de l'Église orthodoxe turque, non reconnue, se situe dans le quartier de Galata.

La ville compte également une communauté syriaque jacobite évaluée à 10 000 personnes. On compte également des chaldéens, des melkites, des bulgares catholiques, des géorgiens catholiques en nombre réduit. Les Polonais, réfugiés au milieu du XIXe siècle à la suite de la répression russe dans leur pays, ont créé en 1842 le village Polonezköy (Adampol) dans la région d'Istanbul, sur la rive asiatique. La population de ce village « polonais » ne dépasse guère une centaine de personnes actuellement.

Tous les groupes musulmans sont représentés, bien que la grande majorité soit sunnite.

Il y a aussi à Istanbul une grande minorité de personnes de religion Alévis.

Les villes d'Anatolie dont les Turcs ont le plus émigrés vers Istanbul sont les suivantes : Sivas (681 214), Kastamonu (516 556), Giresun (455 393), Ordu (453 197), Tokat (396 840)... Hakkari est la ville dont les habitants ont le moins émigré vers Istanbul (6 957). La ville abrite une population originaire de Sivas, Kastamonu, Sinop, Bayburt, Giresun, Ardahan et Erzincan, supérieure à la population même de ces villes.

Entre 2007 et 2008, environ 375 000 personnes ont immigré vers Istanbul : ce sont les habitants de Tokat qui ont le plus immigré à Istanbul (17 374), suivent ensuite Ankara (14 173), Ordu (13 897), Mardin (12 125, en particulier la communauté syriaque), Samsun (11 227), Erzurum (10 898), Kocaeli (10 829), Izmir (10 663), etc. À la même période, environ 350 000 personnes ont émigré d'Istanbul vers les villes d'Anatolie : 17 383 vers Tekirdag, 15 780 vers Tokat, 15 776 vers Kocaeli, 12 178 vers Ankara, 10 946 vers Samsun, 10 312 vers Giresun, etc.